i Muscoli Lisci

Capitolo

Lodish 4 ° edizione: Capitolo 18
Lodish 5 ° edizione: Capitolo 5
Moyes e Schulte: Capitolo 6 pagine 239-243
Moyes e Schulte: Capitolo 9 pagine 380-381

cellule Muscolari Lisce


Figura 22-40, Biologia molecolare della Cellula, 4 ° edizione. Le quattro classi di cellule muscolari di un mammifero.
(A) Disegni schematici (in scala).
(B-E) Micrografie di elettroni a scansione, che mostrano (B) muscolo scheletrico dal collo di un criceto, (C) muscolo cardiaco da un ratto, (D) muscolo liscio dalla vescica urinaria di una cavia e (E) cellule mioepiteliali in un alveolo secretorio da una ghiandola mammaria di ratto in allattamento. Le frecce in (C) indicano dischi intercalati—giunzioni end-to-end tra le cellule del muscolo cardiaco; le cellule muscolari scheletriche nei muscoli lunghi sono unite in modo simile. Si noti che il muscolo liscio è mostrato con un ingrandimento inferiore rispetto agli altri.

I muscoli lisci circondano gli organi interni come l’intestino tenue e piccolo, l’utero e i grandi vasi sanguigni. La contrazione e il rilassamento della muscolatura liscia controlla il diametro dei vasi sanguigni e spinge il cibo lungo il tratto gastrointestinale.

Le cellule muscolari lisce sono molto eterogenee cioè più tipi diversi. Sono caratterizzati da un assemblaggio di celle corte e strette con proprietà diverse. Rispetto ai muscoli scheletrici, le cellule muscolari lisce si contraggono e si rilassano lentamente, e possono creare e mantenere la tensione per lunghi periodi di tempo.


Figura 22-22. Biologia molecolare della cellula. Diagramma di una piccola arteria in sezione trasversale.

Un muscolo liscio è composto da cellule a forma di fuso allungate, ciascuna con un singolo nucleo. Sebbene le cellule muscolari lisce siano piene di filamenti spessi e sottili, questi filamenti non sono organizzati in sarcomeri ben ordinati e quindi la muscolatura liscia non è striata. Invece i filamenti nella muscolatura liscia sono riuniti in fasci sciolti, che sono attaccati a corpi densi nel citosol. I corpi densi apparentemente servono la stessa funzione dei dischi Z nel muscolo scheletrico. L’altra estremità dei filamenti sottili in molte cellule muscolari lisce è collegata a placche di attacco, che sono simili a corpi densi ma si trovano nella membrana plasmatica di una cellula muscolare. Come un disco Z, una placca di attacco è ricca della proteina alfa-actinina legante l’actina; contiene anche una seconda proteina, la vinculina, che si lega a una proteina di membrana integrale nella placca e all’alfa-actinina, attaccando così i filamenti di actina ai siti di adesione della membrana.


Figura 18-26, Lodish 4a edizione. Struttura generale della muscolatura scheletrica e liscia.
(b) Il muscolo liscio è composto da cellule a forma di fuso liberamente organizzate che contengono un singolo nucleo. Fasci sciolti di filamenti di actina e miosina imballano il citoplasma delle cellule muscolari lisce. Questi fasci sono collegati a corpi densi nel citosol e alla membrana nelle placche di attacco.


Dalla fisiologia cellulare, Sperelakis, 2a edizione.

Il modello di filamento scorrevole è ancora utilizzato nella contrazione della muscolatura liscia. Tuttavia nelle cellule muscolari lisce la contrazione è molto più lenta delle cellule muscolari scheletriche. Le cellule muscolari lisce si accorciano a causa della contrazione e quindi generano tensione.


Dalla fisiologia cellulare, Sperelakis, 2a edizione.

Nelle cellule muscolari lisce, la rete reticulim sarcoplasmatica è scarsa e la maggior parte dell’aumento di Ca2+ citosolico necessario per la contrazione muscolare entra nella cellula attraverso il canale Ca2+ della membrana plasmatica. Questo è simile a quello che si verifica in invertebrati, piccoli vertebrati, cellule cardiache. Ciò significa che i cambiamenti nel livello di Ca2 + citosolico si verificano molto più lentamente nella muscolatura liscia (da secondi a minuti). Questo ha il vantaggio di consentire la risposta lenta e costante nella tensione contrattile richiesta dalla muscolatura liscia dei vertebrati.

Attivazione delle cellule muscolari lisce

Le cellule muscolari lisce hanno più recettori e meccanismi di attivazione. Le cellule muscolari lisce possono essere attivate da neurotrasmettitori, ormoni, cellule vicine. Ad esempio, l’accoppiamento elettrico attraverso giunzioni gap sincronizza le contrazioni delle cellule muscolari lisce responsabili dei movimenti peristaltici dell’intestino.
Tuttavia l’obiettivo generale è sempre lo stesso….modificare i livelli di Ca citosolico + 2 per modificare il grado di contrazione.

All’interno di un singolo organo e talvolta all’interno di una piccola parte di un organo, le cellule muscolari lisce possono contrarsi, rilassarsi e rilasciare segnali per svolgere funzioni. Ad esempio con in un vaso sanguigno ci sono cellule pacemaker spontaneamente attive che possono essere condotte attraverso poche o molte cellule.

Alcune cellule muscolari lisce hanno contrazioni veloci mentre altre sono più lente o mantengono il tono muscolare o contrazioni sostenute per lunghi periodi di tempo. Come questo un basso costo energetico ci devono essere meccanismi per consentire il maintence di tensione attraverso la cellula che sono specializzati da cellule muscolari scheletriche.


Dalla fisiologia cellulare, Sperelakis, 2a edizione.

La contrazione in alcune cellule muscolari lisce è controllata da cambiamenti nel potenziale di membrana e alcuni sono puramente attraverso processi chimici / ormonali. L’innervazione nervosa delle cellule muscolari lisce proviene dal sistema nervoso autonomo e simile alle cellule muscolari cardiache funziona su un’ampia area di rilascio generale di neurotrasmettitori. La funzione dei neurotrasmettitori è solitamente di modulare la contrazione piuttosto che iniziare la contrazione (molte cellule muscolari lisce come detto sopra hanno la capacità di attivarsi spontaneamente). Le contrazioni possono verificarsi nel corso di minuti piuttosto che millisecondi come è stato visto con scheletrici e centinaia di millisecondi come è stato visto con le cellule cardiache.

Contrazione delle cellule muscolari lisce

La contrazione della muscolatura liscia non è controllata dal legame di Ca+2 con il complesso della troponina come avviene nei muscoli cardiaci e scheletrici. Piuttosto Ca + 2 controlla l’attaccamento della miosina all’actina attraverso un passaggio intermedio di Ca+2/calmodulina ed è questo che controlla la contrazione nelle cellule muscolari lisce. La troponina non si trova nelle cellule muscolari lisce (tropomiosina è).

Caldemon e Ca+2/calmodulin


Figura 18-33, Lodish 4a edizione. Ca2 + – meccanismi dipendenti per la regolazione della contrazione della muscolatura liscia.
(b) Regolazione della contrazione della muscolatura liscia da parte di caldesmon. A basse concentrazioni di Ca2+ (10-6 M), caldesmon si lega alla TM e all’actina, riducendo il legame della miosina all’actina e mantenendo il muscolo nello stato rilassato. A concentrazioni più elevate di Ca2+, un complesso di Ca2 + – calmodulina si lega a caldesmon, rilasciandolo dall’actina; così la miosina può interagire con l’actina e il muscolo può contrarsi. La fosforilazione da parte di diverse chinasi, inclusa la chinasi MAP, e la defosforilazione da parte delle fosfatasi regolano anche l’attività di legame con l’actina di caldesmon.

L’attivazione della miosina della muscolatura liscia può essere regolata da caldesmon che in bassi livelli di Ca+2 si lega alla tropomiosina e all’actina e blocca il legame della miosina all’actina. Come Ca + 2 livelli aumentano Ca + 2 calmodulina attivata per legarsi a caldesmon che lo rilascia dal complesso tropomiosina / actina. Ora la miosina è libera di legarsi e muoversi lungo i filamenti sottili per contrarre la cellula.

Chinasi della catena leggera della miosina e Ca+2/calmodulina

Un altro meccanismo di contrazione della muscolatura liscia richiede la regolazione delle catene leggere associate alla catena pesante della miosina

Figura 18-20, Lodish 4a edizione.


Figura 18-34, Lodish 4a edizione.
(b) Nella muscolatura liscia dei vertebrati, la fosforilazione delle catene leggere regolatorie della miosina sul sito X da parte della chinasi LC della miosina Ca2+-dipendente attiva la contrazione. A concentrazioni di Ca2+”> ” 10-6 M, la miosina LC chinasi è inattiva, e una miosina LC fosfatasi, che non dipende da Ca2 + per attività, defosforila la miosina LC, causando il rilassamento muscolare.

L’attivazione della miosina della muscolatura liscia richiede la fosforilazione della catena leggera della miosina. Ci sono due enzimi che controllano questo processo, la chinasi della catena leggera della miosina (MLCK) e la fosfotasi della catena leggera della miosina. Una delle due paia della catena leggera della miosina associate con la miosina in muscolo liscio inibisce la stimolazione dell’actina dell’attività dell’ATPasi della miosina alle concentrazioni basse di Ca2+. La fosforilazione della catena leggera della miosina da parte di MLCK rimuove questa inibizione e la muscolatura liscia si contrae. MLCK viene attivato da Ca2 + attraverso calmodulina. Il calcio si lega alla calmodulina e il complesso Ca2+-calmodulina si lega quindi alla miosina LC chinasi e la attiva. Poiché questa modalità di regolazione si basa sulla diffusione di Ca2+ e sull’azione delle protein chinasi, la contrazione muscolare è molto più lenta nella muscolatura liscia rispetto al muscolo scheletrico. Maggiore è la quantità di Ca+2 intracellulare più MLCK viene attivato e maggiore è il grado di contrazione

Il ruolo di MLCK attivato è stato dimostrato iniettando un inibitore della chinasi nelle cellule muscolari lisce. L’inibitore non ha bloccato l’aumento del livello di Ca2+ citosolico associato alla depolarizzazione della membrana (misurata da Fura-2), ma le cellule iniettate non possono contrarsi.
L’effetto dell’inibitore della chinasi è stato quindi superato iniettando un frammento di MLCK che è sempre attivo (costitutivamente attivo) anche in assenza di Ca2+-calmodulina (anche questo trattamento non influenza i livelli di Ca2+).

Regolazione della contrazione della muscolatura liscia

Data l’ampia diversità delle cellule muscolari lisce ci sono molti mezzi per modulare la contrazione della muscolatura liscia. Per questo corso verranno utilizzati esempi di controllo dei vasi sanguigni e delle arteriole.

I principali mezzi che controllano la contrazione della muscolatura liscia sono controllati attraverso cambiamenti nel potenziale di membrana resing.
La depolarizzazione provoca un maggiore aumento del Ca+2 citosolico e quindi una maggiore contrazione.
L’iperpolarizzazione provoca una ridotta quantità di Ca+2 citosolico e quindi rilassa la cellula muscolare.
Tuttavia è importante notare che il rilascio di Ca+2 dalle riserve interne può anche portare a una maggiore contrazione attraverso cascate mediate da proteine G che non hanno nulla a che fare con i cambiamenti nella depolarizzazione della membrana.

Noradrenalina ed epinefrina


Dalla fisiologia cellulare, 2a edizione.

A seconda del tipo di recettore noradrenalina ed epinefrina possono avere risultati diversi sulla cellula muscolare liscia.
L’epinefrina legata ai recettori beta-adrenergici sulle cellule muscolari lisce dell’intestino li induce a rilassarsi. Pensa a una normale risposta biologica ai momenti di stress intenso, ad es. proprio prima di una presentazione orale pubblica
L’adrenalina si lega anche al recettore alfa2-adrenergico trovato sulle cellule muscolari lisce che rivestono i vasi sanguigni nel tratto intestinale, nella pelle e nei reni. L’epinefrina legata ai recettori alfa2 fa sì che le arterie si contraggano (si restringono), riducendo la circolazione a questi organi. Questa risposta fornisce la massima quantità di energia ai principali muscoli locomotori in risposta allo stress corporeo.

Acetilcolina e ossido nitrico

L’acetilcolina viene rilasciata dai nervi autonomi nelle pareti di un vaso sanguigno e provoca il rilassamento delle cellule muscolari lisce nella parete del vaso. L’acetilcolina agisce indirettamente inducendo le cellule endoteliali vicine a fare e rilasciare NO, che poi segnala le cellule muscolari lisce sottostanti per rilassarsi.


Figura 20-42, Lodish 4a edizione. cGMP media la segnalazione locale dall’ossido nitrico.
(a) Schema della struttura della guanilato ciclasi solubile. Il legame dell’ossido nitrico con il gruppo eme stimola l’attività catalitica dell’enzima, portando alla formazione di cGMP da GTP.
(b) Regolazione della contrattilità della muscolatura liscia arteriosa da NO e cGMP. L’ossido nitrico sintetizzato nelle cellule endoteliali diffonde localmente attraverso il tessuto e attiva la guanilato ciclasi nelle cellule muscolari lisce vicine. L’aumento risultante di cGMP porta al rilassamento del muscolo e alla vasodilatazione.

NESSUN gas è catalizzato dall’enzima NO sintasi dall’arginina. Passa facilmente attraverso le membrane e si diffonde rapidamente dalla cellula nelle cellule vicine. NO ha un’emivita molto breve (5-10 secondi) quindi agisce solo localmente. In molte cellule bersaglio, NO si lega al ferro nel sito attivo dell’enzima guanilil ciclasi, stimolando questo enzima a produrre GMP ciclico. Gli effetti di NO possono verificarsi in pochi secondi, perché il normale tasso di turnover del GMP ciclico è elevato. Il cGMP viene rapidamente degradato a GMP da una fosfodiesterasi.

L’aumento del cGMP attiva una chinasi che successivamente porta all’inibizione dell’afflusso di calcio nella cellula muscolare liscia e alla diminuzione della stimolazione di calcio-calmodulina della miosina chinasi a catena leggera (MLCK). Questo a sua volta diminuisce la fosforilazione delle catene leggere della miosina, diminuendo così lo sviluppo della tensione muscolare liscia e causando vasodilatazione.
Altre prove suggeriscono che cGMP funziona attraverso una chinasi (cGMP dependent protein chinasi PKG) che a sua volta fosforila un canale K+ per attivare e quindi iperpolarizzare la cellula muscolare

Nitroglicerina

Nitroglicerina, che è stata utilizzata per circa 100 anni per trattare pazienti con angina (dolore derivante da insufficiente flusso di sangue al muscolo cardiaco). La nitroglicerina viene convertita in NO, che rilassa i vasi sanguigni. Questo riduce il carico di lavoro sul cuore e riduce i livelli di ossigeno necessari per il muscolo cardiaco.

Viagra

Il farmaco sildenafil inibisce questa fosfodiesterasi GMP ciclica e aumenta la quantità di tempo che i livelli di GMP ciclici rimangono elevati. Il GMP ciclico mantiene i vasi sanguigni rilassati e in alcune parti delle piscine di sangue anatomia maschile e l’effetto risultante ha vendite di Viagra impennata. È interessante notare tuttavia che il Viagra non è specifico per il pene influenzerà i livelli di cGMP in tutto il corpo e può avere alcuni effetti collaterali interessanti.

Tabella 11-2. Effects of Acetylcholine Stimulation on Peripheral Tissues

Tissue Effects of ACh
Vasculature (endothelial cells) Release of endothelium-derived relaxing factor (nitric oxide) and vasodilation
Eye iris (pupillae sphincter muscle) Contraction and miosis
Ciliary muscle Contraction and accommodation of lens to near vision
Salivary glands and lacrimal glands Secretion—thin and watery
Bronchi Constriction, increased secretions
Heart Bradycardia, decreased conduction (atrioventricular block at high doses), small negative inotropic action
Gastrointestinal tract Increased tone, increased gastrointestinal secretions, relaxation at sphincters
Urinary bladder Contraction of detrusor muscle, relaxation of the sphincter
Sweat glands Diaphoresis
Reproductive tract, male Erection
Uterus Variable, dependent on hormone influence

Putting it all together: From receptor to control of muscle cell contraction


Figure 21.7, From Molecular Biology of the Cell. Autonomic control of cardiovascular function.

Il sistema cardiovascolare è altamente regolato in modo che ci sia sempre un adeguato apporto di sangue ossigenato ai tessuti del corpo in una vasta gamma di circostanze.
Ci sono recettori che rispondono al grado di pressione sanguigna e forniscono informazioni meccaniche (barosensoriali) sulla pressione nel sistema arterioso
Ci sono recettori che forniscono informazioni sul livello di ossigeno e anidride carbonica nel sangue.
Questi sistemi sensoriali forniscono input ai centri di controllo respiratorio del cervello che a loro volta controllano i nervi parasimpatici e simpatici che controlleranno il cuore, i vasi sanguigni e i muscoli del diaframma per la respirazione.

Ci concentreremo solo sui chemocettori che si trovano principalmente nei corpi carotidei. Questi sono piccoli organi specializzati situati alla biforcazione delle arterie carotidi comuni (alcuni tessuti chemiosensoriali si trovano anche nell’aorta). I chemocettori nei corpi carotidei e nell’aorta forniscono informazioni sulla pressione parziale di ossigeno (pO2) e anidride carbonica (pCO2) nel sangue.
Questa informazione viene trasmessa dai neuroni del secondo ordine all’ipotalamo e ad altre regioni del tronco cerebrale. Questa informazione sui livelli di gas nel sangue funziona in un riflesso per modulare il sistema nervoso autonomo per controllare i muscoli lisci e cardiaci. È un equilibrio tra la regolazione del sistema simpatico e parasimpatico per regolare in alto o in basso la contrazione muscolare cardiaca o liscia.


Dalla Fisiologia cellulare, 2a edizione.

Le cellule chemosensoriali carotidee rilevano i livelli di pO2 nel sangue semplicemente depolarizzando in risposta a livelli ridotti di ossigeno. Il meccanismo sembra essere un canale K + sensibile all’O2, che in presenza di livelli normali di pO2 è aperto. Pertanto la Vm è vicina a EK+. Tuttavia i livelli di ossigeno scendono il canale K + si chiude e la Vm depolarizza consentendo al canale Ca+2 voltaggio-gated di aprirsi e di innescare la fusione delle vescicole e il rilascio dei neurotrasmettitori.
Si pensa che un modo in cui ciò potrebbe verificarsi è che l’O2 attiva il canale K+ legandosi a una proteina eme che è attaccata al canale K+.


Dalla Fisiologia cellulare, 2a edizione.

Al contrario, la modifica del grado di apertura del canale K+ consentirà a quelle cellule che hanno potenziali di azione del fuoco spontaneo di aumentare la loro velocità e quindi segnalare un cambiamento nei livelli di pO2

Da Cell Physiology, 2nd edition.

I livelli di pO2 possono avere un effetto diretto sulla muscolatura liscia intorno ai vasi sanguigni. Molte di queste cellule hanno un canale K + inibito dall’ATP. Come PO2 scende così fa la respirazione e la produzione di ATP. Questa riduzione dell’ATP provoca l’apertura dei canali K+ e l’inibizione della contrazione della muscolatura liscia. Ciò si traduce nel rilassamento della muscolatura liscia il rilassamento dei vasi sanguigni e l’aumento del flusso di sangue nel tessuto che sta vivendo ridotto pO2.
Viceversa un aumento di pO2 provoca una maggiore inibizione dei canali K+ sensibili all’ATP e quindi un maggior grado di depolarizzazione. Più Ca + 2 canali sono aperti e quindi vi è una maggiore citosolico Ca+2 livelli, maggiore grado di contrazione della muscolatura liscia. Ciò causa la costrizione del vaso sanguigno (vasocostrizione) e meno trasferimento di pO2 ai tessuti circostanti.

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